Compromissione dell'efflusso di Aβ e infiammazione legati all'accumulo cerebrovascolare di amiloide

Apr 07, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 2 (2023) Citare questo articolo

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La compromissione delle vie vascolari di eliminazione cerebrale della β-amiloide (Aβ) contribuisce alla malattia di Alzheimer (AD). Il danno vascolare è comunemente associato al diabete. Qui mostriamo nei tessuti umani e nei ratti modello AD che il polipeptide amiloide delle isole trasportate dal sangue (amilina) secreto dal pancreas perturba la clearance cerebrale dell'Aβ. Le concentrazioni di amilina nel sangue sono più elevate nell'AD che nelle persone cognitivamente non affette. L’amilina che forma amiloide si accumula nei monociti circolanti e co-deposita con l’Aβ all’interno della microvascolarizzazione cerebrale, probabilmente coinvolgendo l’infiammazione. Nei ratti, l’espressione pancreatica dell’amilina umana che forma amiloide induce infatti infiammazione cerebrovascolare e co-depositi di amilina-Aβ. Il trasporto di Aβ mediato da LRP1 attraverso la barriera ematoencefalica e la clearance di Aβ attraverso il drenaggio del fluido interstiziale lungo le pareti vascolari sono compromessi, come indicato dalla deposizione di Aβ negli spazi perivascolari. A livello molecolare, i depositi cerebrovascolari di amilina alterano l’espressione genica del cervello correlato all’ipossia e al sistema immunitario. Questi dati convergenti provenienti da esseri umani e animali da laboratorio suggeriscono che l’alterazione dell’amilina trasmessa dal sangue potrebbe potenzialmente ridurre i depositi cerebrovascolari di amilina e la patologia Aβ.

La malattia di Alzheimer (AD) è caratterizzata da sovraespressione e/o ridotta clearance di Aβ che può essere correlata a una predisposizione genetica ad esordio precoce alla patologia Aβ (AD familiare) o verificarsi sporadicamente con l'età (AD sporadico)1. I fattori che bilanciano l’effettiva eliminazione con l’accumulo di Aβ non sono stati completamente definiti. I percorsi consolidati di clearance cerebrale dell'Aβ comprendono il drenaggio del fluido interstiziale lungo le pareti dei vasi sanguigni cerebrali, il trasporto attraverso la barriera emato-encefalica (BBB) ​​e il metabolismo da parte della microglia e dei macrofagi perivascolari2,3,4.

L'amilina (nota anche come polipeptide amiloide delle isole) è un ormone delle cellule β del pancreas co-rilasciato con l'insulina5, attraversa la BBB6 ed è coinvolto nella regolazione centrale della sazietà7. Nelle persone con diabete mellito di tipo 2 (DM di tipo 2), l'amilina forma amiloide pancreatica8,9,10 (prevalenza >95% all'autopsia)10 ed è associata a infiammazione pancreatica11,12,13. Dati provenienti da diversi gruppi di ricerca mostrano che l'amilina si aggrega sinergicamente con l'Aβ all'interno del tessuto parenchimale cerebrale e si deposita anche nelle arteriole e nei capillari cerebrali, in contesti di AD sia sporadici che familiari14,15,16,17,18,19,20,21 ,22,23,24. Concentrazioni più elevate di amilina derivata dal pancreas nel sistema nervoso centrale sono associate ad una maggiore frequenza di deterioramento cognitivo21,22,23,24. Nei ratti APPswe/PS1dE9 (APP/PS1), l'espressione pancreatica dell'amilina umana (l'amilina dei roditori non è amiloidogenica) accelera i deficit comportamentali e la deposizione di Aβ nel cervello21. Nei ratti senza patologia Aβ (ratto HIP), l'espressione pancreatica dell'amilina umana che forma amiloide promuove depositi cerebrovascolari di amilina che portano a neuroinfiammazione18,25,26 e deficit neurologici18,21,25. Questi dati costituiscono la base della nostra ipotesi secondo cui l’aumento delle concentrazioni di amilina che forma amiloide nel sangue promuove la deposizione di amilina cerebrovascolare e rappresenta un fattore critico che contribuisce all’infiammazione perivascolare e all’interruzione della clearance dell’Aβ nell’AD. Per determinare una potenziale associazione tra l'amilina derivata dal pancreas nel sangue e la ridotta clearance cerebrale dell'Aβ, abbiamo misurato le concentrazioni di amilina nel sangue di esseri umani con demenza di tipo AD rispetto a individui cognitivamente non compromessi e abbiamo valutato le relazioni con il parenchima cerebrale e l'Aβ vascolare. Per comprendere il meccanismo e scoprire nuovi bersagli terapeutici per ridurre/prevenire lo sviluppo della patologia Aβ cerebrale, abbiamo eseguito caratterizzazioni fisiopatologiche comparative delle vie di clearance dell'Aβ cerebrale in ratti transgenici che esprimono amilina umana che forma amiloide nel pancreas rispetto a ratti di controllo che esprimono amilina umana endogena, non -amilina di ratto amiloidogenica. I risultati di questo studio potrebbero aiutare a comprendere meglio come l’alterazione dell’amilina trasmessa dal sangue possa essere utilizzata come strategia terapeutica per ridurre potenzialmente i depositi cerebrovascolari di amilina e la patologia Aβ.